Etude d'anti-inflammatoires. Bts chimiste 2015

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Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens présentent une grande diversité de structure chimique mais ont un mode d’action biologique commun : ils inhibent la synthèse de prostaglandines, molécules intervenant dans le processus inflammatoire mais également dans l’agrégation plaquettaire, la protection de l’estomac et la fièvre.
Les anti-inflammatoires stéroïdiens présentent une plus grande homogénéité de structure : ce sont tous des stéroïdes, lipides possédant un noyau stérane composé de quatre cycles accolés selon le squelette  :
Dans ce sujet, quatre molécules possédant des propriétés anti-inflammatoires seront étudiées. Leurs formules topologiques sont représentées.

Comparaison des formules des quatre molécules étudiées.
Parmi les quatre molécules représentées, identifier celle(s) qui appartien(nen)t à la catégorie des anti-inflammatoires stéroïdiens et celle(s) qui appartien(nen)t à la catégorie des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Justifier.
Seule (4) possède une structure stérane. (4) est un anti-inflammatoire stéroïdien ; 1, 2 et 3 sont des anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Préciser quel groupe caractéristique est commun à toutes les molécules représentées appartenant à la catégorie des anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Le groupe carboxyle COOH est présent dans les molécules 1, 2, 3.

L’aspirine ou acide acétylsalicylique.
L’acide acétylsalicylique est un des principes actifs les plus utilisés avec une consommation mondiale annuelle estimée à 40 000 tonnes, soit l'équivalent de 120 milliards de comprimés de 300 mg. Il est prescrit pour ses propriétés antalgiques (qui diminuent la douleur), antipyrétiques (qui diminuent la fièvre), anti-inflammatoires et d’antiagrégant plaquettaire.
La synthèse industrielle de l’acide acétylsalicylique s’effectue à partir de phénol et d’anhydride acétique (ou anhydride éthanoïque). Dans un premier temps, on prépare l'acide salicylique (ou acide 2-hydroxybenzoïque) à partir du phénol par la réaction de Kolbe. L’acide salicylique réagit ensuite avec l’anhydride éthanoïque pour former l’acide acétylsalicylique.
Le procédé industriel fait intervenir les étapes suivantes :
- Étape 1 : Du phénol pur est introduit dans un réacteur avec une quantité stoechiométrique d’hydroxyde de sodium (solution à 50 %). En fin de transformation, l’eau présente dans le réacteur est éliminée par évaporation sous vide. Un solide est alors obtenu.
- Étape 2 : Le solide obtenu est introduit dans un autoclave broyeur avec du dioxyde de carbone sous pression pour former du salicylate de sodium.
- Étape 3 : De l’acide sulfurique est ajouté au salicylate de sodium.
- Étape 4 : À une température voisine de 98 °C, de l’anhydride éthanoïque est ajouté au produit issu de l’étape 3. L’acide acétylsalicylique est isolé par filtration après refroidissement à 0 °C.
Donner les formules topologiques du phénol et de l’anhydride éthanoïque.

Écrire l’équation de la réaction associée à la première étape du procédé industriel. Nommer le solide obtenu.

Donner la formule topologique et le nom de l’espèce chimique obtenue à l’issue de l’étape 3.


Écrire l’équation de la réaction modélisant l’étape 4.
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L’ibuprofène ou acide 2-(4-(2-méthylpropyl)phényl)propanoïque.
L’ibuprofène a été développé dans les années soixante par les Laboratoires Boots. Ce médicament est prescrit à faible dose pour son effet antalgique et antipyrétique car son effet anti-inflammatoire n’apparaît qu’à des doses plus élevées (au-delà de 1 200 mg/jour chez l’adulte).
L’énantiomère de configuration absolue S de la molécule possède une activité biologique beaucoup plus élevée que l’énantiomère de configuration absolue R. Toutefois, dans l’organisme, l’énantiomère de configuration absolue R est rapidement transformé en énantiomère de configuration absolue S par une enzyme épimérase : l’α-méthylacyl-CoA racémase. L’inversion de configuration n’a pas lieu pour l’énantiomère de configuration absolue S dans l’organisme.
Représenter l’énantiomère de configuration absolue S de l’ibuprofène en justifiant la réponse.
Numéroter de façon décroissante chacun des quatre substituants selon son numéro atomique.
COOH (1) ; Ar (2) ; -CH3 (3) ; H (4).
On place alors l'atome (ou le groupement) de numéro le plus élevé derrière.
On regarde dans quel sens, sens horaire ou trigonométrique, on passe du numéro 1, au 2, au 3.
- Si le sens de rotation est le sens horaire (ou anti-trigonométrique), le carbone est Rectus (R),
- Si le sens de rotation est le sens trigonométrique (ou anti-horaire), le carbone est Sinister (S).


L’ibuprofène est commercialisé sous forme de racémique. Qu’est-ce qu’un racémique (ou mélange racémique) ?
Les deux énantiomères sont présents en quantité équimolaire dans un racémique.
Indiquer quelle proportion des molécules d’ibuprofène contenues dans un comprimé aura une activité biologique. Justifier.
L’énantiomère de configuration absolue S de la molécule possède une activité biologique beaucoup plus élevée que l’énantiomère de configuration absolue R.

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Le diclofénac
Le diclofénac est une molécule possédant des propriétés antalgiques, antipyrétiques, anti-inflammatoires et d’inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires.
Il est notamment prescrit en cas de douleurs liées à des inflammations articulaires, à de l'arthrose, à des tendinites ou pour traiter des oedèmes. Il est présent dans le Voltarène®.
Une voie de synthèse du diclofénac présente les étapes indiquées sur la figure suivante (les étapes d’hydrolyse ou de modification du pH du milieu réactionnel ne sont pas indiquées). La molécule A est synthétisée à partir de l’acide 2-chlorobenzoïque selon la réaction d’équation suivante :

Donner les formules topologiques des molécules B, C et D.

 Indiquer à quel type de réaction correspond la transformation C --> D. Préciser le type de réactivité de l’ion cyanure dans cette transformation.
Substitution nucléophile monomoléculaire, le carbocation intermédiaire étant stabilisé par résonance. L'ion cyanure est un nucléophile.
Nommer la transformation mise en jeu lors de la formation du diclofénac à partir de la molécule D en précisant la fonction chimique de D ayant réagi.
L'hydratation d'un nitrile conduit dans un premier temps à l'amide. La transformation se poursuit par hydrolyse de l'amide. Selon la nature du milieu ( acide ou basique) on obtient l'acide carboxylique ou l'ion carboxylate.

Une notation simplifiée de la molécule E pourra être utilisée et l’acide paratoluènesulfonique, qui joue le même rôle que l’acide sulfurique concentré, pourra être noté H+.
 En considérant l’ensemble des étapes de cette synthèse, indiquer quel est l’intérêt de la première étape. Justifier avec précision la réponse.
Écrire l’équation de la réaction mise en jeu lors de cette étape. Proposer un mécanisme pour la réaction mise en jeu lors de cette étape.
Protection du carbonyle par formation d'un acétal cyclique afin que cette cétone ne soit pas réduite dans l'étape 4.

Indiquer l’intérêt de l’utilisation d’un appareil de Dean-Stark lors de cette étape. Une réponse détaillée est attendue, indiquant notamment le principe de fonctionnement de l’appareil de Dean-Stark.
Le but d'un appareil de Dean-Stark est d’enlever l’eau du milieu ( augmentation du rendement de la synthèse). Pour cela, on ajoute un solvant afin de former avec l’eau un hétéroazéotrope dont la température d’ébullition sera la plus faible de tous les composés présents.

Parmi les étapes 1 à 6, identifier les trois étapes qui correspondent à une oxydation ou une réduction ; préciser, pour chacune de ces trois étapes, s’il s’agit d’une oxydation ou une réduction.
Etape 2 : oxydation de CH2 en C=O ( cétone). Etape 4 : réduction de la cétone en alcool. Etape 6 : réduction de l'ester en alcool.
Le spectre infrarouge de la molécule J présente une bande autour de 3450 cm-1 et deux bandes à 1735 et 1725 cm-1. Préciser les vibrations correspondant à ces différentes bandes d’absorption.
Autour de 3450 cm-1  : liaison OH ; 1735  cm-1 : liaison C= O ester ; 1725 cm-1 liaison C=O cétone.
Citer deux changements observés en RMN (13C) lors de la transformation J-->K.
Disparition des deux signaux correspondant aux atomes de carbone du groupe CH3-COO ( ester réduit en alcool).
Afin de caractériser le récepteur de la 7-hydroxy-épiandrostérone dans le corps humain, cette même équipe a proposé la synthèse d’un dérivé (molécule U) selon le schéma de synthèse suivant.


Citer trois étapes de la synthèse de T qui correspondent à des transformations analogues à celles mises en jeu lors de la synthèse de K ?
Etape 1 et étape 1' : protection d'une cétone. Etape 3 et étape 5' : passage de CH2 à C=O. Etape 6 et étape 9' : réduction d'un ester en alcool
Proposer un ou des réactifs pour réaliser la transformation M-->N.
Oxydation ménagée d'un alcool primaire en aldéhyde :  CrO3Py2 dans le dichlorométhane.
Proposer une formule de réactif comprenant une liaison azote-oxygène pour réaliser la transformation N-->O.
H2N-O-CH2-COO-CH3.
La transformation O-->P a été réalisée en utilisant du diazométhane CH2N2, gaz jaune toxique et explosif, en solution dans de l’éther diéthylique.
La solution de diazométhane a été ajoutée lentement à une solution de O dans un mélange éther/méthanol (2/1) à 0 °C. La fin de l’addition a été déterminée par l’observation d’une coloration jaune persistante du milieu réactionnel (obtenue après une heure d’addition).
La transformation N-->P (étapes 2’ et 3’) a été alors effectuée avec un rendement de 95 %.
Préciser pourquoi la coloration jaune persistante du milieu réactionnel sert d’indicateur de fin d’addition.
Le diazotméthane en solution dans l'éther est en excès quand le réactif O a été entierement consommé.
Sachant qu’un gaz se forme au cours de la transformation et constitue le seul produit secondaire obtenu, écrire l’équation de la réaction mise en jeu lors de la transformation O-->P. Nommer le gaz formé. Une notation simplifiée de P et O pourra être utilisée.
Méthylation douce d'un ion carboxylate par le diazométhane, base forte qui arrache le proton de l'acide carboxylique.
R-COOH + CH2N2 ---> RCOO-CH3 + N2 ( diazote).



  

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