Artémisinine et trioxaquines, synthèse organique : Capes physique chimie 2013.

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On s'intéresse à quelques étapes de la synthèse du DU-1202.


Pourquoi les trioxaquines sont-elles appelées molécules "hybrides" dans le contexte de la lutte contre le paludisme ?
Ces molécules associent deux motifs actifs : un trioxane, alkylant potentiel de l’hème et/ou des protéines parasitaires de Plasmodium, et une amino-quinoléine susceptible de s'accumuler dans le parasite.
Etape I--> J :

Donner en nomenclature officielle, les noms des molécules I et J.
I : 5-hydroxypentan-2-one ;  J : 4-oxopentanal.
Proposer un réactif permettant de réaliser cette transformation I en J.
Oxydation ménagée d'un alcool primaire  à l'aide de permanganate de potassium en défaut, en milieu acide. Les aldehydes étant en généralt plus volatils que les alcools ( ils ne forment pas de liaison hydrogène)on peut distiller l'aldéhyde au fur et à mesure de sa formation.
Proposer une technique spectroscopique permettant de différencier simplement les molécules I et J. Justifier succinctement votre choix.
Spectroscopie IR : l'alcool I présente une large bande vers 3000 - 3500 cm-1 ( liaison OH associée par liaison hydrogène ). La molécule J présentera une bande fine supplémentaire vers 1720 -1740 cm-1( liaison C=O ) et une bande vers 2850 cm-1 ( liaison Cald-H ).

 



La caractéristique de J par spectroscopie RMN du proton est donnée comme suit :
1 H RMN ( 250 MHz, CDCl3) d, ppm (2,14 singulet, 3H ), 2,70 ( multiplet non résolu, 4 H) , 9,75 ( triplet, 1 H ).
A quelle grandeur la valeur 250 Hz fait-elle référence ?
Pour observer le basculement des vecteurs moments magnétiques et la transition entre les niveaux d'énergie, il faut  appliquer un champ magnétique ayant la fréquence dite de " Larmor".
Donner l'allure du spectre RMN et de la courbe d'intégration. Attribuer chacun des signaux aux protons ou groupes de protons de la molécule.

Le rendement de cette synthèse n'est que de 58 %. L'un des sous-produits identifiés est J'.

Proposer une explication pour la formation de ce sous-produit.
L'oxydation ménagée de l'alcool primaire peut aller au stade acide carboxylique. Ce dernier peut estérifier l'alcool primaire de départ.

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Etapes J --> K --> L.

Identifier les sites nucléophiles et électrophiles des molécules J et K impliqués dans la formation de L.
L'atome de carbone du groupe C=O aldehyde de J est appauvri en électrons ( site électrophile ) ; les atomes d'oxygène de K sont riches en électrons, site nucléophile. .
Quel autre produit aurait pu se former ? Donner sa représentation topologique.
L'atome de carbone du groupe C=O cétone de J, appauvri en électrons, est également un site électrophile.

Pourquoi le produit L est-il majoritaire ?
Les cétones sont moins réactives que les aldéhydes du fait d'un carbone plus encombré et moins électrophile.
Etape L --> M.

Le composé L n'est pas isolé0 Lorsque sa formation est achevée ( au bout d'une heure ), de la N-iodosuccinimide ( NIS) est ajoutée au milieu réactionnel acide pour formé M.

Quelle technique expérimentale peut-on utiliser pour s'assurer que l'étape L --> M est bien terminée ?
Disparition en spectroscopie IR de la vibration de valence de la double liaison C=C  qui absorbe vers 1650 cm-1.
En utilisant une notation simplifiée pour le composé L, proposer un schéma réactionnel permettant d'expliquer sa cyclisation. Justifier rigoureusement la régiosélectivité de cette réaction.
Il se forme alors un pont iodonium sur lequel un nucléophile va réagir. L'attaque du nucléophile ne peut s'effectuer que de l'autre côté du pont.




Stéréosélectivité de l'étape.
Justifier qu'à la formule topologique de M puissent correspondre deux couples d'énantiomères.
La molécule M possède deux atomes de carbone asymétriques.

L'un des couples est majoritaire devant l'autre dans un rapport de 5 pour 1. Les auteurs justifient cette stéréosélectivité par la plus grande stabilité d'un des couples. On considère les deux diastéréoisomères ci-dessous :

On suppose que comme les cyclohexanes, les conformations les plus stables de ces molécules sont les conformations "chaise".
 Compléter le schéma en représentant les deux conformations chaise en équilibre pour chacune des deux molécules M1 et M2.
Le passage d'une conformation chaise à une autre, inverse les positions axiales et équatoriales.

Si la réaction est sous contrôle thermodynamique, quel sera de M1 ou M2 le produit majoritaire ? Justifier.
Le produit majoritaire est le plus stable.  Le composé le plus stable est celui pour lequel les substituants les plus volumineux se trouvent en position équatoriale ( M1).



  



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