Synthèse de l'artémisinine.

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La synthèse industrielle de l'artémisinine, médicament contre le paludisme et la malaria, permet d'augmenter les quantité de ce médicament et de stabiliser les prix.
15. Donner des exemples permettant d'illustrer une des compétences ou capacités exigibles des notions des programmes des filières S et STL-SPLC suivantes :
Représentation spatiales des molécules :
Donner la définition d'un carbone asymétrique et un exemple.
But : identifier les carbones asymétriques créés lors de la synthèse de l'artémisinine à partir de l'acide artémisinique.
Travail par groupes avec aide du professeur suivi d'une correction au tableau par les élèves.


Synthèse et environnement. 1ère STL-SPCL : en quoi le procédé utilisé par l'entreprise Sanofi et les améliorations apportées permettent de minimiser l'impact environemental de la synthèse de l'artémisinine ?
Rédaction argumentée ( 10 lignes maximum )  par groupes de 2 ou 3.
Les quantités d''artémisinine extraite de l'armoise annuelle sont faibles et aléatoires ( dépendances envers les aléas climatiques).
Le procédé industriel Sanofi utilise des levures génétiquement modifiées pour transformer le glucose en acide artémisinique, précurseur de l'artémisinine.
L'utilisation d'un catalyseur à base de ruthénium lors de l'hydrogénation rend la réaction plus diastéréosélective.
Le dioxygène singulet  est obtenu à partir de l'air par voie photochimique.

16. Identifier les différentes catalyses qui interviennent dans cette synthèse.
Le glucose est transformé en acide artémisinique par catalyse enzymatique.
L'hydrogénation en présence de ruthénium est réalisée par une catalyse hétérogène.
17. Construire le diagramme d'orbitales molécculaires du dioxygène et proposer un remplissage des OM permettant de visualiser sa configuration électronique à l'état fondamental.

18. A l'aide du diagramme établi, expliquer la phrase " à l'état fondamental le dioxygène est dans un état triplet", puis préciser à quoi correspond le terme "oxygène singulet ".
Spin total S = ½ +½ = 1.
Multiplicité du spin : 2 S+1 = 3..
Le moment cinétique de spin MS peut prendre trois valeurs -1 ; 0 ; +1 ; c"est donc un état triplet.
L'oxygène singulet est un état excité métastable de la molécule de dioxygène : deux électrons de spins opposés se trouve sur une ou deux orbitales p*.  L'oxygène singulet se forme au cours de la réaction de l'eau oxygénée dans l'eau de javel.

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19. Que signifie le terme "produit recristallisé". Expliquer ce que cela signifie, comme on le ferait à des élèves de la filière STL lors d'une séance de TP, puis proposer un protocole permettant d'obtenir un "produit recristallisé"  à partir d'un produit brut.
La recristallisation permet de purifier un produit en utilisant la différence de solubilité  entre le produit à isoler et celle des impuretés.
Le solide à purifier est dissout à chaud dans le volume minimal de solvant. Lors du refroidissement, le produit à purifier précipite, alors que les impuretés plus solubles dans le solvant, restent en solution.
Protocole :
- le produit brut et un turbulent sontt placés dans un ballon bicol contenant un peu de solvant.
- adapter une ampoule de coulée contenant du solvant et un réfrigérant à eau.
- chauffer au bain marie sous agitation.
- ajouter du solvant jusqu'à dissolution complète du produit dans le solvant chaud.
' remplacer le bain marie par un bain d'eau glacée : le produit précipite.
- filtrer pour récupérer les cristaux.

20. Quel est l'intérêt de réaliser une chromatographie sur colonne sur le brut réactionnel ? Décrire le principe de cette tehnique fondamentale.
La chromatographie sur colonne permet de séparer les différentes espèces du brut réactionnel et de conclure à une éventuelle purification.
Ce type de chromatographie est basée sur la différence d'affinité des composés à séparer d'une part avec la phase mobile ( solvant) et d'autre part avec la phase fixe stationnaire ( silice) . Plus les composés à séparer ont une grande affinité avec le solvant ( faible avec la silice ), plus ils migrent vite. On verse le solvant et le mélange à séparer en haut de la colonne ; on récupère les différentes espèces en bas de la colonne.
21. Montrer que le procédé semi-synthétique de Paddon et al permet d'obtenir après purification, de l'artémisinine avec une pureté supérieure à celle que l'on obtient par extraction des plantes.

Les produits commerciaux obtenus par extraction des plantes présentent une impureté ( pic noté A). Celle-ci n'est pas présente dans le produit issu de l'hémi-synthèse et purifié.
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22.  L'armoise annuelle, dont les feuilles contiennent environ 1 % d'artémisinine, est une plante utilisée par les herboristes chinois pour traiter la fièvre et le paludisme.
Une étude pharmacocinétique a été menée  en 2004 sur 14 patients volontaires à qui l'on a fait boire une infusion de plantes contenant 94,5 mg d'artémisinine ( représentant 19 % de la dose quotidienne habituelle prescrite pour un adulte ).
En exploitant les résultats de cette étude, justifier pourquoi l'industrie pharmacétique tend à réaliser un travail de formulation des médicament soit pour rendre l'artemisinine pieux assimilable pour l'organisme, soit en proposant des dérivés comme la dihydroartémisinine. Une détermination quantitative de la biodisponibilité est attendue.
AUC moyenne par voir orale : 336 ng / mL. h.
Calcul de l'AUV par voie intraveineuse pour la même dose d'artémisinine ( 94 ,5 mg).
La réaction de dégradation du médicament B dans le sang est un processus d'ordre 1.
B ---> C.
Vitesse de cette réaction v = - d[B] /dt = -k[B] avec k constante de réaction.
En intégrant [B] = [B0] e-kt ; AUC = aire sous la courbe = B0 / k.
Calcul de k : au temps de demi-réaction k t½ = ln 2 avec t½ = 0,9 h.
k = ln 2 / 0,9 = 0,770 h-1.
Calcul de B0 : B0 = m0 artémisinine / Volume du sang = 94,5 / 5,4 ~18 mg / L = 18 10-3 mg / mL =  1,8 104 ng / mL.
UAC = 1,8 104 / 0,77 ~2,3 104 ng / mL . h.
Biodisponibilité F = 336 / (1,8 104) ~0,0015 ( 1,5 %).
La biodisponibilité étant extrêmement faible, il faut revoir la formulation ou trouver des dérivés afin de l'améliorer.

 


23. Dans le document suivant des barres d'erreur sont données ( notées SD). Retrouver la valeur numérique de la barre d'erreur sur Cmax comme cela se ferait en classe de  terminale S. Ecrire le résultat de la mesure expérimentale de Cmax correspondant à un niveau de confiance de  95 %.
L'incertitude de répétabilité d'une granndeur G associée au niveau de confiance de 95 % est donné par : U(G) =k sn-1 / n½ avec
sn-1 =75 ng / mLécart type expérimental , k =2,16  pour n = 14 mesures.
U(Cmax) = 2,16 x 75 / 14½ = 43 ng / mL.
Cmax = (140 ±43 ) ng / mL.



  

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