Synthèse d'un médicament. Bac S Amérique du Sud 2016.

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Le benzaldéhyde est un liquide incolore, couramment utilisé comme additif alimentaire pour son odeur d’amande amère. Il s’avère également être d’une grande utilité en chimie organique de synthèse ; cet exercice cherche à étudier quelques aspects de la synthèse d’une molécule d’intérêt biologique, la sertraline (antidépresseur), à partir du benzaldéhyde.
Une voie de synthèse propose de synthétiser, en 9 étapes, la sertraline à partir du benzaldéhyde.

Partie 1 : pureté du benzaldéhyde.
Le benzaldéhyde étant susceptible de s’oxyder en acide benzoïque lorsque le flacon est entamé, il convient de vérifier sa pureté avant de l’utiliser comme réactif.
1.1. Sur les molécules de benzaldéhyde et d’acide benzoïque, entourer les groupes caractéristiques et nommer les fonctions correspondantes.

1.2. En expliquant la démarche suivie, associer à chaque molécule (benzaldéhyde et acide
benzoïque) un des spectres infrarouge reproduits ci-dessous.

Pour vérifier la pureté du benzaldéhyde qu’il va utiliser pour une synthèse, un élève réalise dans son lycée la chromatographie sur couche mince (CCM) de la solution contenue dans un flacon entamé de benzaldéhyde. Il obtient le chromatogramme ci-contre, où B correspond au point de dépôt de la solution contenue dans le flacon de benzaldéhyde et AB correspond au point de dépôt d’acide benzoïque.
1.3. Expliquer ce que la CCM permet de conclure.

L'acide benzoïque AB sert d'étalon. Le contenu du flacon  B contient deux espèces, l'acide benzoïque et le benzaldehyde. Le benzaldehyde est en partie oxydé en acide benzoïque.




L’élève cherche à déterminer quantitativement la pureté du benzaldéhyde dans le flacon entamé. Pour cela, il réalise le titrage de 10,0 mL de solution prélevée dans le flacon de benzaldéhyde par une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium, (Na+(aq) + HO-(aq)), de concentration molaire 1,00 mol.L-1.
1.4. Citer la définition d’un couple acide-base et d’une réaction acido-basique.
Un couple acide base noté  AH / A- est constitué de deux espèces telles que AHaq = A-aq + H+aq.
AH est l'acide conjugué de la base A-. A- est la base conjuguée de l'acide AH.
Dans une réaction acido-basique, il y a échange de proton entre l'acide d'un couple acide/base et la base d'un autre couple acide/ base.
1.5. Écrire l’équation de la réaction support de titrage entre l’acide benzoïque et les ions hydroxyde.
On note AH l'acide benzoïque et A- l'ion benzoate. Couples acide /base mis en jeu : AH / A- et H2O / HO-.
AH aq + HO-aq --> A- aq + H2O(l).
Le titrage étant suivi par pHmétrie, l’élève a tracé la courbe pH = f(V) et la courbe « dérivée de pH » (notée dpH/dV) en fonction de V.

1.6. Déterminer la quantité de matière d’acide benzoïque présente dans le volume de solution prélevée en explicitant la méthode utilisée.
A l'équivalence CaVa = Cb VE ;
Ca  Va = 1,00 x 12,5 10-3 = 1,25  10-2 mol.
1.7. Déterminer la quantité de matière de benzaldéhyde présente dans 10,0 mL de benzaldéhyde pur.
Benzaldéhyde : masse molaire moléculaire : M = 106 g.mol-1 ; masse volumique : ρ = 1,05 g.mL-1.
10,0 x 1,05 / 106 =0,099 mol.
1.8. En déduire la valeur de la pureté de la solution du flacon entamé de benzaldéhyde.
Proportion d'acide benzoïque dans le flacon : 1,25 10-2 / 0,099 = 0,126 ; pureté de la solution : 1-0,126 = 0,874.
1.9. Expliquer quel indicateur coloré choisir si l’on souhaitait effectuer le même titrage à l’aide d’un suivi colorimétrique. Indiquer le changement de couleur qui permettrait alors de repérer l’équivalence.
Le domaine de virage de l'indicateur coloré doit contenir le pH du point équivalent, c'est à dire 9. Le bleu de thymol convient.
Avant l'équivalence, la solution est acide ( la forme acide de l'indicateur est jaune) ; après l'équivalence la solution a un pH supérieur à 9 ( la forme base de l'indicateur est bleue).









Partie 2 : étude des deux premières étapes de la synthèse de la sertraline à partir du benzaldéhyde.
L’étape 1 de la synthèse comporte en fait deux étapes (a) et (b) :
 L’étape (a) correspond à la réaction entre l’aldéhyde et le bromure d’allylmagnésium.
Une hydrolyse acide permet ensuite d’obtenir l’alcool lors de l’étape (b).
2.1. Déterminer, pour les réactifs de l’étape (a), si le carbone lié au Mg dans le bromure d’allylmagnésium est un site donneur ou attracteur d’électrons. Répondre à la même question pour le carbone du groupement carbonyle du benzaldéhyde.
L'atome de carbone est plus électronégatif que l'atome de magnésium. Ce carbone riche en électron est un site donneur d'électrons.
L'atome d'oxygène est plus électronégatif que l'atome de carbone. Le carbone du groupe carbonyle est déficitaire en électrons ; c'est un site accepteur de doublet d'électrons.
2.2. Compléter le mécanisme réactionnel de l’étape (a), en indiquant la ou les flèche(s) courbe(s) manquante(s).

2.3. À l’issue de l’étape (b), on obtient deux stéréoisomères : les représenter en utilisant la représentation de Cram, puis, préciser en le justifiant le type de relation de stéréoisomérie qui les lie.
La  présence d'un atome de carbone asymétrique conduit à l'existence de deux énantiomères.

2.4. L’obtention de deux stéréoisomères, dont les effets biologiques peuvent être différents, est problématique pour la synthèse d’un médicament. En déduire l’intérêt de l’étape 2.

L'étape 2 permet d'isoler un seul énantiomère.

Partie 3 : Variantes proposées pour deux étapes de la synthèse.
Pour réaliser la première étape, une variante présentée ci-dessous peut être envisagée.
Cette variante fait intervenir la réaction de Barbier qui utilise du zinc :

L’avantage de la réaction de Barbier résulte du fait qu’il s’agit d’une réaction « one pot », c’est-à-dire que tous les réactifs sont mélangés au départ dans le milieu réactionnel (à t = 0
min). On peut suivre la cinétique de la réaction par CCM, en prélevant toutes les minutes 1 mL environ du milieu réactionnel et en réalisant une extraction de la phase organique avec un peu d’éther.
Les CCM ci-dessous ont été obtenues en réalisant des dépôts de la phase organique à différentes dates de prélèvement (de t = 0 à 7 minutes) et une révélation sous UV.
3.1. Évaluer la durée de la réaction en expliquant le raisonnement.

Initialement ( t=0), la révélation aux UV met en évidence uniquement le benzaldehyde. A partir de t = 2 min, cette révélation met en évidence le benzaldehyde ( tache plus petite du fait de sa disparition partielle)  un autre produit issu de l'étape 1. A partir de t = 4 min, la tache du benzaldehyde a disparu et la tache relative au produit de cette étape est présente ( sa dimension ne change plus). Le benzaldehyde est entièrement consommé au bout de 4 minutes.
Variante de l’étape 7.
L’étape 7 de la synthèse de la sertraline correspond à une oxydation de Jones, pour laquelle l’oxydant est de l’acide chromique ; le rendement est de 98 %.
Une variante dite « verte » peut être envisagée, en utilisant une solution à 30 % de peroxyde d’hydrogène H2O2 (couplée à un catalyseur).
3.2. Écrire la réaction d’oxydo-réduction mise en jeu dans la variante, l’eau oxygénée étant transformée en eau. Montrer qu’il s’agit d’une oxydation pour l’espèce organique.
Oxydation ( perte d'électrons) : H3C-(CH2)8-CH2OH +H2O = H3C-(CH2)8-COOH + 4H+ + 4e-.
Réduction de l'eau oxxygénée : 2H2O2 + 4e- +4H+ = 4H2O.
Ajouter : H3C-(CH2)8-CH2OH +H2O +2H2O2 + 4e- +4H+ = H3C-(CH2)8-COOH + 4H+ + 4e-+ 4H2O.
Simplifier : H3C-(CH2)8-CH2OH  +2H2O2 = H3C-(CH2)8-COOH + 3H2O.
3.3. Déterminer le rendement de l’oxydation dans la variante verte, l’eau oxygénée étant introduite en excès. Peut-on apporter une conclusion quant à l’intérêt de la variante verte en
termes de rendement ?
Masse du réactif C10H22O introduit : m = 100 g ; masse molaire M = 158 g/mol. Quantité de matière n = 100 / 158 = 0,633 mol.
On peut obtenir au mieux 0,633 mol de produit C10H20O2 ( M =172 g/mol) soit une masse de : 172 x 0,633 ~109 g.
Or on en obtient seulement 96 g : rendement 96 / 109 ~ 88 %.
Le rendement de la variante verte n'est inférieureque de 8 %  par rapport à l'oxydation de Jones.
3.4. Donner un argument qui explique pourquoi cette variante verte est plus compatible avec la notion de chimie durable que l’oxydation de Jones.
L'oxydation de Jones met en oeuvre un oxydant comtenant du chrome à l'état d'oxydation +VI, métal lourd cancèrigène.
La variante verte met en oeuvre l'eau oxygénée ( provoquant une irritation de la peau  pour une teneur à 30 %) ; ce qui est bien plus respectueux de l'environnement..



  

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