Synthèse de la(-)-Bulgecinine. Second concours, école normale supérieure 2012

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25. Donner la configuration absolue des centres stéréogènes de la (–)-Bulgecinine.

26. Donner la structure de la (+)-Bulgecinine.
Inverser les configurations tous les centres stéréogènes.
27. Rappeler la structure cyclique du D-glucose.


28. Donner la structure du composé 3 en précisant sa stéréochimie et le mécanisme de
sa formation. Quel est le nom de la fonction ainsi formée ?

Le produit formé est un ester, un tosylate. On observe une rétention de la configuration ( pas de rupture de la liaison C-O).
29. L’anion azoture N3 est linéaire. Donner sa structure en représentation de Lewis, ainsi que ses différentes formes mésomères limites. En déduire le centre nucléophile.


L'atome d'azote terminal est un centre nucléophile.
30. Donner la structure du composé 4 en précisant sa stéréochimie et le mécanisme de sa formation. Quel est le nom de cette réaction ? Y a-t-il rétention ou inversion de configuration ?

La réaction SN2 de l'ion azoture donne une inversion de configuration. ( réaction de Mitsunobu ).
31. Le composé 4 est réduit en amine 5 par hydrogénation catalytique en présence de dihydrogène et de palladium sur charbon. Le composé 5 est mis en présence d’acide chlorhydrique dans le méthanol pour conduire au composé cyclique 6 de formule brut C7H15NO4. Donner la structure du composé cyclique 6, ainsi que le mécanisme de la réaction. Quel est le produit secondaire formé lors de la réaction ?
Il s'agit d'une déprotection d'acétal en milieu acide afin de reformer l'aldehyde de départ.

32. Identifier les groupements nucléophiles présents dans le composé 6. Lequel est le
plus nucléophile ?
Les atomes d'oxygène et d'azote, porteurs de doublets libres, sont nucléophiles. L'azote étant moins électronégatif que l'oxygène est le plus nucléophile.





Le composé 6 réagit dans un premier temps avec un équivalent de chlorure de N-benzyloxycarbonyle (noté Cbz-Cl) en présence de triéthylamine dans le diméthylformamide (DMF) pour conduire au composé 7 de formule brute C15H21NO6. Le spectre infrarouge du composé 7 montre une bande d’absorption intense à 1660 cm–1 en infrarouge.
33.  Le chlorure de N-benzyloxycarbonyle réagit comme un chlorure d’acyle classique.
Donner la structure du composé 7 ainsi que le mécanisme de sa formation. Quel est le rôle de la triéthylamine ? Justifier.
On obtient un amide. La triméthylamine est une base neutralisant l'acide formé.

34. Attribuer les signaux observés en IR pour le composé 7.

Le signal à 1660 cm-1 correspond à la liaison dN-H des amides ainsi qu'à la liaison nC=O de l'amide. Ces bandes se recouvrent.
Le composé 7 réagit ensuite avec deux équivalent de bromure de benzyle (noté Bn-Br) en présence d’hydroxyde de sodium dans le DMF pour conduire au composé 8 de formule brute C29H33NO6.
35. Donner la structure du composé 8, ainsi que l’équation de réaction de la transformation de 7 en 8.

Le composé 8 est ensuite hydrolysé en présence d’acide chlorhydrique concentré et d’acide acétique pour donner un mélange non séparable de deux stéréoisomères 9 et 9’.
36. Donner le mécanisme de formation des deux stéréoisomères 9 et 9’. Quelle relation de stéréochimie existe entre les composés 9 et 9’?
9 et 9' sont deux énantiomères.









Le mélange est ensuite oxydé en présence de chlorochromate de pyridinium (PCC) pour conduire à la lactone 10 de formule brut C28H29NO6. Le spectre IR de la lactone 10 montre deux bandes d’absorption intenses à 1665 cm-1 et 1750 cm-1.
37. Donner la structure du composé 10.
38. Attribuer les signaux observés en IR pour le composé 10.
Le signal à 1665 cm-1 correspond à la liaison dN-H des amides ainsi qu'à la liaison nC=O de la lactone ( les contraintes du cycle ont un effet hypsochrome ).
39. Ce composé est ensuite chauffé à reflux dans le méthanol pour conduire au composé 11. Donner le mécanisme de la réaction de formation du composé 11.
Trans-esterification.

40. Le composé 11 réagit ensuite avec le chlorure de thionyle SOCl2 pour conduire au composé 12.
Donner la structure du composé 12 en précisant sa stéréochimie. Cette réaction est-elle stéréosélective ? stéréospécifique ? Justifier.

L'attaque se l'ion chlorure se fait suivant une SN2 avec inversion de configuration.
Cette réaction est stéréosélective, elle conduit à un seul produit. Une réaction stéréosélective est stéréospécifique.
Ce dernier subit une étape de déprotection suivie d’une réaction intramoléculaire pour conduire au composé 13. La (–)-bulgecinine 1 est enfin obtenue par réaction du composé 13 dans une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium.
41. Proposer un mécanisme pour la transformation de 13 en (–)-Bulgecinine. Justifier la stéréochimie du centre stéréogène formé.

42. Cette synthèse de la (–)-Bulgecinine est-elle stéréosélective ? stéréospécifique ? Justifier.

Stéréosélective : non , lors d'une étape il se forme deux énantiomères 9 et 9'.
Stéréospécifique : oui, en partant d'un autre isomère du glucose, les produits obtenus ne diffèrent que par leur stéréochimie.




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