Synthèse de la frontaline : tosylate, SN2, saponification, décarboxylation, cétal. Agrégation 2004

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La (-)frontaline, forme biologiquement active, est représentée :
Quelles sont les configurations absolues des centres asymétriques ? Combien existe-t-il de stéréoisomères de cette molécule ? Quelle est la signification du symbole (-) ?
Les atomes de carbone n°1 et n° 5 sont asymétriques. Les règles de Cahn-Ingold-Prelog donnent leurs configurations absolues.
Pour le carbone C5 : O6 > O8 > C4 > CH3. Ce carbone est de configuration R.
Pour le carbone C1 : O6 > O7 > C2 > CH3. Ce carbone est de configuration S.
Ces deux atomes de carbone appartiennent à une structure rigide bicyclique et sont liés à un atome d'oxygène : ils ne peuvent s'inverser que simultanément : ils y a donc deux énantiomères ( (1S, 5R) et (1R, 5S).

Le signe (-) signifie lévogyre. Cette molécule fait tourner vers la gauche le plan de polarisation de la lumière polarisée.
1ère étape.
On fait réagir l’alcool A sur le chlorure de l’acide paratoluènesulfonique (noté TsCl dans la suite) en présence de pyridine :

Donner le nom de l’alcool A en nomenclature officielle.
3-méthylbut-3-én-1-ol.
Écrire l’équation de la réaction. À quelle réaction importante des alcools s’apparente la transformation réalisée ? Quel rôle joue la pyridine dans cette réaction ?

Cette réacction ressemble à l'estérification d'un alcool par un chlorure d'acyle.
La pyridine, solvant basique, capte les protons libérés par la réaction.
Le but de cette étape est de former un excellent nucléofuge, l’ion paratoluène-sulfonate TsO-  .
Justifier cette propriété de l’ion paratoluène-sulfonate. Quel autre groupe aurait-on également pu substituer à –OH ?
L'ion paratoluène-sulfonate est stabilisé par résonance ; c'est une base très faible et un bon nucléofuge.

Le groupe hydroxyle aurait pu être remplacé par un halogène comme Br ou I, les ions Br- et I- sont de bons nucléofuges.
2ème étape.

Comment peut-on préparer simplement l’éthanolate de sodium NaOEt ?
Réaction d'oxydoréduction entre le sodium et l'éthanol :
Na(s) + C2H5OH --->
C2H5O- +Na+ ½H2(g).
Quel intérêt présente ici l’utilisation de cette base ?
C'est une base très forte qui de plus ne saponifie pas l'ester ( HO- peut saponifier l'ester ).
 Donner le mécanisme de la réaction en commentant notamment la molécularité de sa seconde étape.

Le carbone porteur du groupe OTs est primaire. La substitution sera donc bimoléculaire SN2.
 




3ème étape.
Cette étape se déroule en deux parties : on traite d’abord le produit formé dans l’étape précédente par la soude à chaud puis on revient en milieu acide avant de chauffer à nouveau.

Donner le mécanisme de la réaction avec la soude. Quel intérêt présente l’utilisation d’un milieu basique par rapport à une hydrolyse en milieu acide ?


La dernière étape est quantitative : réaction entre une base forte EtO- et un acide faible RCOOH.
Lors de la réaction en milieu acide, on observe un dégagement de dioxyde de carbone.
Écrire le mécanisme de la réaction qui se déroule.
La décarboxylation de l'acide est facilitée par l'existence d'une liaison hydrogène intramoléculaire.

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4ème étape.

Comment s’appelle le groupe fonctionnel formé au cours de la réaction ?
Proposer un réactif permettant d’effectuer cette transformation.
Un groupe époxyde est introduit en utilisant comme réactif un peroxoacide RCOOOH.
5ème étape.

Un milieu acide catalyse l’ouverture du cycle par un nucléophile.
Écrire, pour illustrer cette propriété, le mécanisme d’hydrolyse en milieu acide de ce cycle.

Le carbocation formé est tertiaire, donc stable. le cycle s'ouvre avant l'attaque du nucléophile, l'eau.



Quel groupe va jouer, dans la cyclisation, le rôle de nucléophile ? Proposer une interprétation de la régiosélectivité de l’attaque du nucléophile.
Le seul nucléophile est l'atome d'oxygène du carbonyle. La régiosélectivité de l'attaque s'interprètée par l'ouverture préalable de l'époxyde ; de plus le cycle formé à 6 carbone est plus favorable qu'un cycle à 7.

Le groupe fonctionnel présent dans la frontaline est un groupe cétal.
Proposer un mécanisme de synthèse, en milieu acide, du cétal  à partir de la propanone et du méthanol.

Proposer un mécanisme pour la formation de la frontaline. Pourquoi cette synthèse n’est-elle pas stéréosélective ?

Le carboation plan peut être attaqué d'un côté ou de l'autre du plan de manière équiprobable. On obtient un mélange racémique.




  

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