Séparer les énantiomères de l'ibuprofène. Bac S Nlle Calédonie 2015

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L'ibuprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien. Il possède des propriétés antalgiques,
antipyrétiques, anti-inflammatoires. On vend sous l'appellation ibuprofène un produit de synthèse, correspondant au mélange équimolaire de(S)-ibuprofène et de (R)-ibuprofène, ces deux molécules étant énantiomères; ce mélange est donc qualifié de racémique. Or seul le (S)-ibuprofène est responsable de l'effet clinique (160 fois plus efficace que le (R)- ibuprofène in vitro). De plus, pris seul, le (S)-ibuprofène agit plus rapidement et diminue les effets secondaires par rapport à la prise du mélange racémique. Vendre dorénavant des médicaments énantiomériquement purs, plutôt que des mélanges racémiques, est une tendance forte de l'industrie pharmaceutique.
Le but de cet exercice est d'analyser une méthode permettant de réaliser la séparation du (S)-ibuprofène du (R)-ibuprofène. La qualité de cette séparation est évaluée à l'aide d'une grandeur appelée excès énantiomérique .

L'excès énantiomérique.
Soit un mélange contenant 2 énantiomères notés R et S. L'excès énantiomérique du mélange, noté ee et exprimé en %, est donné par la relation:
ee= |nR -ns| /(nR+nS)x100
où nR et ns sont respectivement les quantités de matière des énantiomères R et S.
Mélange racémique présent dans l'ibuprofène.
1.1. Justifier que les molécules (S)-ibuprofène et (R)-ibuprofène sont des énantiomères.

Les deux molécules sont énantiomères : elles ne se différencient que par la disposition spatiale des groupes fixés sur le carbone asymétrique. Elles sont image l'une de l'autre dans un miroir plan.
1.2. Indiquer la valeur de l'excès énantiomérique ee de l'ibuprofène.
Pour un mélange racémique, nR=ns et ee = 0.
1.3. Quelle devrait être la valeur de l'excès énantiomérique ee pour un médicament énantiomériquement pur ?
ns=1 ; nR =0 ; ee = 100.
1.4. Citer deux techniques de séparation classiques en chimie. Indiquer pour quelles raisons ces techniques ne permettent pas de séparer le (S)-ibuprofène du (R)-ibuprofène d'un mélange.
Deux énantiomères possèdent les mêmes propriétés chimique et physique ( excepté l'action sur la lumière polarisée ). Les techniques classiques (
Chromatographie, distillation, filtration. ), ne sont pas utilisables.
Étude d'une stratégie de séparation du (S)-ibuprofène et du (R)-ibuprofène.

Réaction d'estérification de l'ibuprofène.
Les deux énantiomères de l'ibuprofène peuvent réagir avec un alcool R-OH pour donner un ester et de l'eau. Cette réaction chimique, appelée réaction d'estérification, est extrêmement lente et limitée à température ambiante.
La présence dans le mélange réactionnel d'une enzyme, la Candida Rugosa Lipase, notée CRL7, permet de diminuer la durée de la réaction d'estérification du (S)-ibuprofène seulement. l'équation de la réaction d'estérification est la suivante :

L'estérification du (R)-ibuprofène reste très lente, au point que l'on peut considérer qu'il ne se forme pas d'ester du (R)-ibuprofène, même au bout de 12 h.




Pour séparer les deux énantiomères, on met en oeuvre le protocole décrit ci-après:
Protocole de séparation des énantiomères de l'ibuprofène.
Étape 1 : on laisse réagir pendant 12 h et sous agitation un mélange réactionnel contenant:
5,0 ml de solvant ; 0,100 mmol d'ibuprofène ; 1,00 mmol d'alcool ;
 0,1 g de CRl7 introduit à l'instant t = 0.
Étape 2 : au bout de 12 h, on réalise une analyse du mélange réactionnel par une technique adaptée afin dedéterminer la quantité de matière de (R)-ibuprofène et celle de (S)-ibuprofène restantes dans le mélange réactionnel.
Étape 3 : la quantité d'ester de (S)-ibuprofène produite après 12 h de réaction est extraite du mélange réactionnel par distillation.
Étape 4 : l'ester de (S)-ibuprofène récupéré est transformé intégralement en (S)-ibuprofène par hydrolyse, réaction inverse de l'estérification.
2.1. Recopier la formule du (S)-ibuprofène, entourer le(s) groupe(s) caractéristique(s) présent(s) et nommer la(es) famille(s) chimique(s) correspondante(s).

2.2. Y a-t-il lors de la réaction d'estérification précédente, modification de chaîne ou de groupe
caractéristique? Justifier.
La chaîne carbonée de l'ibuprofène n'est pas modifiée. Le groupe caractéristique est modifié ( on obtient le groupe ester.
2.3. Pourquoi l'enzyme CRL7 n'apparaît-elle pas dans l'équation de la réaction d'estérification ?
L'enzyme CRL7 joue le rôle de catalyseur stéréosélectif.
Le protocole de séparation est réalisé à une température e = 50°C, en utilisant pour alcool le méthanol et pour solvant l'isooctane. L'analyse réalisée lors de "étape 2 indique qu'au bout de 12 h, le mélange réactionnel contient le (R)-ibuprofène et 0,012 mmol de (S)-ibuprofène.
2.4. Dans ces conditions, calculer la valeur de l'excès énantiomérique ee du mélange réactionnel à l'instant t=12h.
Initialement il y avait 0,050 mmol de chaque énantiomère.
A l'instant t = 12 h, nR = 0,050 mmol ; ns = 0,012 ;
ee = (0,050-0,012) *100 / (0,050+0,012) = 61.
2.5. Déterminer la quantité de matière de (S)-ibuprofène qu'on peut récupérer par hydrolyse de l'ester de (S)-ibuprofène extrait à l'étape 3 ?
Il s'est formé 0,050-0,012 = 0,038 mmol d'ester ; après hydrolyse, on peut récupérer au mieux 0,038 mmol de (S)-ibuprofène.
2.6. Quelle serait la valeur de l'excès énantiomérique ee du mélange réactionnel si la réaction
d'estérification était totale ?

A l'instant t = 12 h, nR = 0,050 mmol ; ns = 0,0 ; ee =  100.









Optimisation des conditions expérimentales de séparation des énantiomères de l'ibuprofène.
Afin d'améliorer la séparation des énantiomères de l'ibuprofène, une équipe de chercheurs a étudié l'influence de différents paramètres sur la réaction d'estérification de l'ibuprofène du protocole de séparation.
3.1. Donner la formule topologique de l'isooctane et le nom de l'isoamylol en nomenclature officielle.

3.2. Pour chaque série de mesures, formuler une hypothèse que la série permet de tester.
Série 1 : le solvant organique a -t-il une influence ?.
Série 2 :  l'alcool R-OH a -t-il une influence ?
Série 3 : la quantité initiale de matière d'alcool ( excès d'alcool ) a-t-elle une influence ?
Série 4 : quel est le rôle de la température  ?
3.3. Quelle classe d'alcool semble être à exclure pour réaliser la séparation des énantiomères de l'ibuprofène ? Comment pourrait-on conforter ce résultat ?
Un alcool tertiaire est à exclure. Dans ce cas ee = 0.
On admettra que l'ester de (S)-ibuprofène peut toujours être séparé du mélange réactionnel.
3.4. À partir des résultats de l'équipe de chercheurs, préciser quelles pourraient être les conditions expérimentales les plus favorables pour séparer les énantiomères de l'ibuprofène selon le protocole de séparation.
Solvant organique : isooctane.
Alcool ROH : isooctanol.
Ratio molaire 10.
Température 50°C.
3.5. Quel volume de l'alcool choisi à la question 3.4. faut-il prélever pour réaliser la séparation des énantiomères de l'ibuprofène dans les conditions du protocole qui a été précisé ?
n = 1,00 mmol d'isooctanol. C8H18O ( M =8*12+18+16=130 g/mol ; 0,832 g / mL)
m = nM = 1,00 *0,130 =0,130 g ;
V = 0,130 / 0,832 =0,156 mL.









  

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