Aurélie 20/09/13
 

 

Extraction et synthèse de principes actifs : quinine et chloroquine, concours Capes physique chimie 2014.

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Quinine et chloroquine. Extraction de la quinine.
L'écorce de quinquina utilisée dans la cordilière des Andes comme antipyrétique a été apportée en Europe au début du XVIIe siècle. En 1820, P Pelletier et J Caventou ont extrait la quinine, représentée ci-dessous.

La quinine a été le premier médicament efficace contre le paludisme.
Que signifie le terme "antipyrétique" ?
Les antipyrétiques sont des médicaments destinés à abaisser la température du corps ou à diminuer la fièvre.
La quinine est une dibase notée Q dont les couples acido-basiques sont : QH22+/QH+ ( pKa = 5,1) et QH+ /Q ( pKa2=9,7).
Identifier sur la structure les groupes caractéristiques responsables de ces propriétés acido-basiques. On ne demande pas d'attribuer leur pKa.
Ces propriétés acido-basiques sont dues aux doublets non liants portés par les atomes d'azote engagés dans les cycles. Ces cycles n'étant pas aromatiques, ces doublets sont assez disponibles.
On propose quelques étapes du protocole d'extraction de la quinine à partir de l'écorce de quiquina. ( extrait  du BUP mars 2009, vol 103, n°912, p311-320 ).
L'écorce est tout d'abord traitée par de la soude dans l'éthanol, puis extraite au dichlorométhane. La solution limpide extraite est alors soumise au protocole de purification suivant :
- Prélever 50 mL de la solution de dichlorométhane résultant de l'extraction
- Etape 1 : extraire la solution de dichlorométhane à l'aide de 2 fois 10 mL de solution d'acide chlorhydrique de concentration environ 0,1 mol/L. Réunir les deux phases aqueuses, les laver à l'aide de 10 mL de dichlorométhane.
Etape 2 : dans un erlenmeyer, ajouter goutte à goutte une solution de soude de concentration environ 0,5 mol/L ( vérifier le pH à l'aide de papier pH ). L'ajout de soude provoque un précipité blanc dans l'erlenmeyer.
Etape 3 : une fois que le pH est de 12, extraire cette phase aqueuse à l'aide de deux fois 20 mL de dichlorométhane.
Etape 4 : réunir les phases organiques, ajouter une spatule de sulfate de sodium anhydre, filtrer à l'aide d'un papier filtre plissé. Transvaser le filtrat dans un ballon taré et évaporer le solvant.
Analyser soigneusement le protocole afin d'expliquer en quoi les étapes 1 à 3 permettent disoler la quinine.

L'extraction double est plus efficace que l'extraction simple à volume de solvant identique.

Etape 1 : dans le dichlorométhane, phase organique, la quinine se trouve sous la forme "Q". Lors de l'ajout d'acide chlorhydrique, la quinine se trouve sous la  forme QH2+, soluble dans un solvant polaire comme l'eau, quasiment insoluble dans le dichlorométhane.
Etapes 2 et 3 : l'ajout de soude jusqu'à pH= 12 fait passer la quinine sous la forme Q, quasiment insoluble dans l'eau. La quinine précipite. La forme Q de la quinine étant très soluble dans le dichlorométhane, on peut l'extraire grâce à se solvant.
Identifier les objectifs de l'étape 4.
Eliminer les traces d'eau grâce au sulfate de sodium anhydre, solide éliminer ensuite par filtration.
Evaporer le solvant volatil afin de récupérer la quinine.



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Synthèse de la chloroquine.
La chloroquine H est un antipaludéen de synthèse, mise sur le marché en 1949. Il présente moins d'effets secondairesque la quinine qui peut provoquer hypoglycémie, hypotension, vertiges, troubles allergiques... Sa structure est indiquée ci-dessous.

Une synthèse de la chloroquine à partir de la 2-chloroaniline a été publiée en 1946 ( J. Am. Chem Soc. 1946, 68, 113-116 ). Les étapes de la synthèse sont schématisées ci-dessous.

Préparation de l'imine A.
Les différentes étapes d'un mécanisme de la synthèse d'une imine catalysée par les ions H+ sont reproduits.
Compléter le mécanisme. Indiquer les charges formelles manquantes sur les intermédiaires réactionnels, les doublets d'électrons impliqués et les flèches indiquant leurs déplacements.
 

Pourquoi la formation d'une imine est-elle ralentie si le pH est trop faible ?
La première étape du mécanisme ci-dessus ( protonation de l'oxygène du carbonyle ) n'a pas lieu. Le carbone du carbonyle est moins activé en vue d'une attaque par le doublet de l'azote.
Proposer un mécanisme pour la réaction, catalysée par les ions H+, pour passer de l'imine A au composé B.

Etape B--> C.
Reproduire la molécule B en indiquant les atomes qui se lient au cours de la transformation B---> C.

C est en équilibre avec la molécule C' :
De quel type d'équilibre s'agit-il ? Justifier par un argument structural que C est largement majoritaire.
Il s'agit d'un équilibre céto-énolique. Dans la molécule C, les deux doubles liaisons C=C du cycle azoté sont conjuguées avec les 3 doubles liaisons du cycle aromatique. C est stabilisée par résonance.
La transformation conduit également à un composé D, un isomère de C. Représenter D.
L'isomère C est séparé de l'isomère D par recristallisation dans l'acide acétique glacial.
Que signification le qualiquatif " glacial " dans ce contexte ?
L'acide acétique pur est également nommé acide acétique glacial.
Expliquer le principe de la purification par recristallisation.

Le solide à purifier est dissout dans un solvant
ou dans un mélange de plusieurs solvants chaud ; puis on refroidit la solution pour provoquer la cristallisation du solide que l’on isole par filtration. Quant aux impuretés, elles doivent êtres solubles dans le solvant à chaud comme à froid.



Etape C--> E.
Quel est le nom de la réaction mise en oeuvre lors du traitement de C par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ?
Saponification ou hydrolyse basique d'un ester suivi du passage à l'acide carboxylique en ajoutant de l'acide chlorhydrique.
Donner le mécanisme de cette réaction. On pourra utiliser une représentation simplifiée de C.
Dans le cas général d'un ester :

Représenter le produit E obtenu.
Etape E--> F.
Le composé F est obtenu par simple chauffage de E dans une huile minérale.
Donner l'équation de la réaction modélisant le passage de E à F. Comment s'appelle cette réaction ? Décarboxylation d'un acide carboxylique.




  


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